Soutenance de thèse de Thenzing Judá SILVA HURTADO

La reelin est une glycoprotéine sécrétée de la matrice extracellulaire qui subvient à multiples fonctions dans le système nerveux central. Elle est non seulement essentielle pour la mise en place des structures laminaires au cours du développement précoce du cerveau, mais est aussi un régulateur important de la maturation et des fonctions postnatales du système nerveux central. Des preuves récentes ont mis en évidence l'implication potentielle de la reelin dans l'étiologie et la physiopathologie des troubles psychiatriques majeurs. La reelin joue un rôle déterminant dans la maturation postnatale du cortex préfrontal (PFC) aux niveaux structural, synaptique et comportemental. Le PFC est une structure cérébrale qui orchestre les fonctions cognitives supérieures et la mémoire. Le PFC se caractérise par une maturation prolongée qui persiste jusqu'au début de l'âge adulte, et qui met en jeu un raffinement de la connectivité et une maturation concomitante des capacités cognitives. Cette période de maturation prolongée est sous l'influence de la phase pubertaire et des différences sexuelles, mais elle représente également une fenêtre sensible pour une maturation anormale du PFC. En effet, l'exposition à aggressions environnementales pendant cette période semblerait augmenter le risque de développer des troubles psychiatriques plus tard dans la vie. . Alors que la signalisation de la reelin est impliquée dans la maturation postnatale du PFC, il reste à comprendre comment les différences sexuelles et les aggressions environnementales pendant l'adolescence affectent les trajectoires de maturation du PFC dépendantes de la reelin. Dans ce contexte, grâce à des approches électrophysiologiques, d'imagerie et biochimiques, nous avons étudié la maturation morpho-fonctionnelle des couches profondes des réseaux préfrontaux dans deux modèles animaux, à savoir le modèle de souris haploinsufficient en reelin et un modèle d'exposition aux cannabinoïdes à l’adolescence. Notre travail a révélé que le contrôle de la maturation des réseaux préfrontaux par la reelin dépend du sexe et a en outre identifié la protéine reelin comme un élément clé de la vulnérabilité de la maturation du PFC à l'exposition aux cannabinoïdes pendant l'adolescence. Dans l'ensemble, ces résultats dévoilent des informations jusqu'alors inconnues sur les fonctions de la reelin spécifiques au sexe et sur de nouveaux mécanismes par lesquels les cannabinoïdes modifient les fonctions des réseaux préfrontaux.

Reelin is a secreted glycoprotein of the extracellular matrix serving multiple functions in the central nervous system. In addition to be a key regulator of laminar formation during early brain development, it has emerged as an important player of postnatal central nervous system maturation and functions. Recent evidence has highlighted the potential involvement of the reelin in the etiology and pathophysiology of major psychiatric disorders. In the forebrain, reelin is instrumental to the postnatal maturation of the prefrontal cortex (PFC) at the structural, synaptic and behavioral levels. The PFC is a brain structure that orchestrates higher cognitive functions and memory. One distinctive feature of the PFC is its protracted maturation through early adulthood, which is characterized by connectivity refinement and concomitant maturation of cognitive abilities. This extended maturational period is not only under the influence of pubertal onset and sex differences, but it also represents a sensitive window for abnormal maturation of the PFC so that exposure to environmental adversities during this time can increase the risk of developing psychiatric disorders in later life. Whilst reelin signaling has been implicated in the postnatal maturation of the PFC, it remains elusive how sex differences and environmental insults during adolescence affect the reelin-dependent maturational trajectories of the PFC. In this context, using electrophysiological, imaging and biochemical approaches we studied the morpho-functional maturation of deep layer prefrontal networks in two animal models, namely the haploinsufficient reelin mouse model and an adolescent cannabinoid exposure model. Our work revealed that the control of prefrontal network maturation by reelin is sex dependent and further identified the reelin protein as a key component of the vulnerability of PFC maturation to cannabinoid exposure during adolescence. Overall, these results unveil insights in the previously unknown sex-specific functions of reelin and new mechanisms by which cannabinoids change prefrontal networks functions.