Soutenance de thèse de Guillem PEYBERNES

Ecole Doctorale
Physique et Sciences de la Matière
Spécialité
PHYSIQUE & SCIENCES DE LA MATIERE - Spécialité : MATIERE CONDENSEE et NANOSCIENCES
établissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
microfluidique,cristallisation,criblage,polymorphisme,
Keywords
microfluidic,crystallization,screening,polymorphism,
Titre de thèse
Développement d'une plateforme microfluidique versatile pour l'étude de l'état solide de principes actifs pharmaceutiques.
development of a versatile microfluidic platform for solid-state studies of A ctive Pharmaceutical Ingrédient.
Date
Vendredi 11 Octobre 2019
Adresse
CINaM - UMR 7325 CNRS - Aix Marseille Université Campus de Luminy – Case 913 Cedex 09
salle Raymond Kern
Jury
Directeur de these M. Stéphane VEESLER CINaM - UMR 7325 CNRS - Aix Marseille Université
Rapporteur Mme Fabienne ESPITALIER Laboratoire RAPSODEE UMR CNRS 5302
Rapporteur M. Enrique ESPINOSA Laboratoire de Cristallographie, Résonance Magnétique et Modélisations UMR CNRS 7036 Institut Jean Barriol
Examinateur Mme Emilie GAGNIERE Université de Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR 5007, LAGEP
Examinateur M. François PUEL CentraleSupélec/LGPM - Université Paris Saclay
Examinateur M. Philippe LETTELIER Technologie Servier
CoDirecteur de these Mme Nadine CANDONI CINaM - UMR 7325 CNRS - Aix Marseille Université

Résumé de la thèse

L’étude de l’état solide d’un principe actif (PA) est une étape cruciale dans le développement d’un médicament. En fonction des conditions de cristallisation, une molécule peut apparaitre sous différentes formes ou phases (polymorphes, solvates, sels, co-cristaux, amorphes) ayant chacune des propriétés physico-chimiques qui leurs sont propre comme la solubilité, la morphologie, l’hygroscopicité et la stabilité. Le but est donc d’identifier la forme solide permettant d’obtenir les propriétés les plus adapté et de déterminer ses conditions de cristallisation. Pour cela, un criblage complet est nécessaire. De plus, la nucléation étant un phénomène stochastique, un grand nombre d’expériences doivent être réalisé pour obtenir des données fiables pouvant entrainer une consommation importante de matière première. Dans ce contexte, des techniques de criblage à haut débit ont été développé. Parmi celle-ci, la microfluidique à base de goutte semble être prometteuse. En effet, elle permet la génération de centaine de gouttes monodispersées (séparées par de l’huile) pouvant être considérées comme des nano-cristallisoirs indépendants (volume de l’ordre de la centaine de nanolitre). Nous présentons ici, le développement d’une plateforme microfluidique pour le criblage de polymorphes. Dans un premier temps cette plateforme permet de partir directement de la poudre, de la dissoudre dans différents solvants, d’estimer ses solubilités et de préparer des solutions sursaturées. Puis dans un deuxième temps de recristalliser le PA dans des gouttes avec différentes conditions expérimentales : compositions chimiques, concentration et température. Enfin, les cristaux obtenus peuvent être caractérisé in situ à l’aide d’un microscope Raman ou ex situ en Diffraction des Rayons X.

Thesis resume

The solid state study of an API is a critical step in the development of pharmaceuticals. Depending on the crystallization conditions, a molecule can appear in different form or phases (polymorphs, solvates, salts, co-crystal, amorphous), each having significantly different physico-chemical properties such as solubility, crystal habit, hygroscopicity or stability. The purpose is then to identify the solid form that provides the most appropriate properties and to determine its crystallization conditions. Therefore, a wide screening is necessary. Moreover, due to the stochasticity of the nucleation phenomenon, a large number of experiments is required in order to obtain reliable data that can lead to significant consumption of raw material. In this context High Throughput Screening techniques have been developed. Among them, droplet microfluidics in tubing seems to be promising. Indeed, it allows the generation of hundreds of monodisperse droplets (separated by oil), each of them being considered as independent nano-crystallizer (volume of about one hundred nanoliter). Here, we describe the development of a microfluidic platform for polymorph screening. First, this versatile platform allows, to start directly from the powder, to dissolve it in different solvents, to estimate solubilities online and to prepare supersaturated solutions. Second, we can recrystallize the API in the droplets for different experimental conditions: chemical composition, API concentration and temperature.